细胞增殖是组织器官再生的基础，脂肪是细胞新生的重要能量来源和大分子原料。在体内，组织器官缺失后启动细胞增殖促进再生，细胞增殖早期会在胞内出现脂滴积聚的现象。目前在组织器官再生过程中脂滴的来源和利用方式及多余脂滴的去路尚不明确。小鼠70%切肝术后7天即可恢复原来的大小和功能。根据再生速度的不同切肝术后小鼠肝脏再生可分为初始储备期（早期），增殖高峰期，再生终止期。在小鼠肝再生早期，会出现脂滴的堆积脂滴的过量积聚和缺乏均对肝细胞增殖有害。然而缺失脂肪酸从头合成基因Fasn并不影响70%切肝术后的肝脏再生【1】。mTORC2是脂质合成的重要调控蛋白，mTORC2蛋白必需组分Rictor肝脏特异性敲除小鼠 (R-LKO) 肝脏中的脂质水平显著降低，因为AKT介导的脂质从头合成受到显著抑制【2】。然而，在肝再生过程中，肝脏中甘油三酯TG和脂肪酸FA水平显著增加。近日，来自浙江大学国际健康医学研究院的张玲玲团队，暨南大学的鞠振宇团队在Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表题为mTORC2 Facilitates Liver Regeneration Through the Sphingolipid-Induced PPAR-α-Fatty Acid Oxidation的文章。
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该研究通过增殖细胞中脂肪酸从头合成、转运（转入和转出）、氧化、相关酶类转录及蛋白水平检测，及脂质流检测发现，在器官再生早期，脂肪酸通过CD36介导的转运进入细胞，随后线粒体和过氧化物酶体可同时进行脂肪酸氧化利用，有趣的是，随着脂肪酸氧化
峰值的降低，多余的脂肪酸可通过极低密度脂蛋白介导的转运系统转运出细胞。脂肪酸转入、利用、转出、合成整个过程组织器官再生初期精密配合 (图1)。
细胞增殖是胞外营养环境激活胞内信号传导，进而调动胞内材料整合重建的配合行动，在这个过程中，mTOR是负责细胞合成的代谢感受器【4】。文献报道在体内组织器官再生的过程中，mTORC2可通过磷酸化（Fork head Box O1） FoxO1，从而抑制细胞周期阻滞和凋亡，促进组织器官再生【5】（图2）。在体内组织器官再生的过程中mTORC2是否可以直接促进细胞增殖尚不可知，项目申请人的研究发现，在体内组织器官再生过程中，特异性缺失mTORC2复合物蛋白Rictor（RPTOR Independent Companion Of MTOR Complex 2） 抑制脂肪酸氧化PPAR-α酮体生成信号通路，造成脂肪堆积，显著抑制器官再生，增加死亡率，而动物体内注射PPAR-α激动剂WY-14643可恢复器官再生，降低死亡率。小鼠体内给与AKTSer473激动剂SC79亦可促进再生，降低死亡，说明mTORC2对PPAR-α的调控作用依赖于AKT磷酸化位点Ser473的激活（图2）。进一步的研究表明mTORC2促进脂合成产物葡糖神经酰胺（Glucosylceramide, GluCer）可直接激活PPAR-α酮体生成信号通路。通过体内给予GluCer合成通路抑制剂myriocin显著抑制小鼠部分切肝术后肝脏再生，表明GluCer合成通路对于肝再生过程中的肝细胞增殖是必不可少的。
为了阐明肝再生过程中脂滴积聚的原因，研究者分析了对照小鼠中参与脂肪酸（xxxx,FAs）代谢相关基因的转录和蛋白表达水平。在肝再生过程中，FAs从头及长链合成基因转录水平降低；FAs转入肝细胞相关的基因Cd36转录和蛋白水平均升高、和Mttp表达升高。PPAR-α介导的生酮途径基因的表达，包括Hmgcs2和Hmgcl及线粒体、过氧化物酶体FA氧化相关基因被激活，提示肝脏再生过程中脂滴积累的来源是FA的细胞转运增加，而不是从头合成。在R-LKO小鼠肝脏中同样观察到FAs从头合成相关基因表达降低，脂肪酸进入肝细胞转运基因如Cd36和Fabp4表达的转录变化与对照组相似，但线粒体和过氧化物酶体中的β-FA 氧化基因没有产生显着变化，并且PPAR-α通路的生酮途径基因及FAs转出肝细胞基因如Mttp表达降低。脂质代谢相关基因的转录水平表明，PPAR-α途径的失活是导致肝脏中脂滴沉积的原因。为了明确脂质沉积是否是控制肝再生不足的一个因素，研究者用PPAR-α激动剂治疗对照组和R-LKO小鼠，R-LKO小鼠肝脏中PPAR-α通路的激活增加至与对照组相同的水平，消除PH后肝再生过程中对照组和R-LKO小鼠肝组织中TG和FA含量的差异，增强了R-LKO小鼠的肝脏再生并提高存活率，进一步研究发现PPAR-α通路的失活依赖于AKT激活。
为了明确PPAR-α的具体调控机制，研究者们采用脂质质谱分析了再生R-LKO小鼠肝脏中的脂质含量，发现鞘磷脂组分葡萄糖神经酰胺GluCer显著降低。补充GluCer，促进R-LKO小鼠中PPAR-α途径相关基因表达并消除与对照组之间TG、FA及肝细胞增殖水平的差异。综上所述，该研究阐明了肝脏再生过程中脂质来源及代谢供能机制。在急需能量的再生时刻，肝脏细胞选择了转运而不是从头合成这一更加节俭的方式为自己补充能量来源。该研究还揭示了mTORC2调控脂质代谢新的调控通路：通过PPAR-α调控脂肪酸氧化。此外，研究者们发现mTORC2对PPAR-α脂肪酸氧化的这一调控作用是通过AKT473实现的，体内给予AKT473激动剂SC79可激活PPAR-α酮体生成通路。而文献报道AKT308下游蛋白mTORC1及S6K70的激活可显著抑制PPAR-α酮体生成【3, 4】，该研究亦提示了AKT不同激酶位点的相反功能。浙江大学国际健康医学研究院的张玲玲为该文章的第一兼通讯作者，刘雷明为共同通讯作者，暨南大学鞠振宇教授为最后通讯。杭州师范大学硕士生李彦秋，浙江大学国际健康研究院的硕士生王颖，潍坊医学院邱志刚为共同第一作者。浙江医院老研所主任毛根祥，浙江大学国际医学院消化内镜科主任孙蕾民参与了该项研究。
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